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乳腺癌基因检测的方向
根据国家癌症中心发布的《2018 年全国乳腺癌报告》显示，尽管中国女性乳腺癌发病率在 184 个国家中居第 160 位,死亡率居第 177 位,均处于全球较低水平。但由于我国人口基数庞大, 因乳腺癌而发病和死亡分别位居中国女性恶性肿瘤发病和死亡的第 1 位和第 5 位，占全球发病和死亡的 11.2%和 9.2%,在世界范围位居前列。
随着对乳腺癌研究的不断深入，乳腺癌已不再是一种单一的疾病。2007 年 St Gallen 会议共识根据腋窝淋巴结、激素受体、肿瘤大小、病理组织学分级、患者年龄、HER2 状态和肿瘤周边是否具有浸润等因素把乳腺癌患者分为低危、中危和高危三个等级。传统的手术治疗与化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗五驾马车始终并驾齐驱为乳腺癌患者的健康保驾护航。
精准医学时代基因技术的作用
分子生物学是基础学科和临床学科的桥梁，精准医学时代基因科学技术的发展已经聚焦在分子生物学中的基因表达上。多基因表达谱分型可为临床病理分型提供信息，既往已有大量的循证医学证实了其在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用。目前国际上常用的多基因表达谱检测包括：21 基因表达复发风险评估（Oncotype DX）、MammaPrint、PAM-50 ROR、EndoPredict 等，它们用于早期患者标准治疗后 5 年内的预后评估。
21 基因检测的基本知识
21 基因检测主要是对乳腺癌患者肿瘤组织中的特异性基因表达水平进行定量测定，再通过计算公式转化为复发风险的评分，并通过评分对乳腺癌患者的复发风险、预后检测及治疗提供指导信息的一种检测方法。
目前选出的 21 个与乳腺癌患者远期复发相关的基因，可以评估局部复发及病死率，并且可以预测乳腺癌患者从辅助化疗的获益情况，从而指导治疗。
这 21 个基因包括：
增殖组：Ki-67、Survivin、CyclinB1、MYBL2；
侵袭组：Stromelysin3、Cathepsun L2; HER2组：GRB7、HER2；
雌激素组：ER、PR、Bcl-2、SCUBE2；
其他基因组：GSTM1、BAG1、CD68；
参照基因组：Beta-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TTFRC。
其中激素相关基因组、GSTM1、BAG1 是有利基因，而增殖相关基因、HER2 相关基因、侵袭相关基因和 CD68 是不利基因。
21 基因复发风险评分是通过临床试验 NSABP B-14 总结的。复发风险评分利用RT-PCR 技术分别检测乳腺癌肿瘤组织样本中的 21 个基因的表达量，根据相应公式计算出复发风险评分，其 10 年的低危、中危和高危的复发率分别为 6.8％、14.3％、30.5％。
评分 RS<18 为低复发风险，此类患者化疗获益小，可考虑只进行内分泌治疗；RS位于 18-30 之间为中度复发风险，可根据相关临床指标：如患者年龄、身体条件及治疗意愿等决定是否需要辅助化疗；RS≥31 为高复发风险，辅助化疗获益较大。
不难看出，当限定于适当人群，21 基因对早期内分泌依赖型乳腺癌复发风险可做到有循证医学证据的分类评估，同时在结合临床病理学和组织分型及患者综合情况的前提下，会给予患者更为精准的治疗方案。
临床实践中的应用
相对于临床传统上对乳腺癌患者依据肿瘤大小、肿瘤组织学类型、周围组织的是否累及、局部复发、腋窝淋巴结转移、激素受体的表达来进行综合评估患者的复发风险及预后，这种方法人为主观判定的因素较多，缺乏一致性。而 21 基因则将患者的上述信息转化为具体的数值进行综合评估，较为清晰和直观的展现出患者的复发风险及预后情况。
21 基因检测代表着向乳腺癌个体化治疗时代迈出的重要一步。将分子诊断测试整合到临床决策中，临床医生将能够更明智、更恰当的选择治疗方案。此外，多基因检测的终极目标并非取代临床病理分型单独预测复发风险或指导用药，而是在临床病理分型为指导的前提下，在微观层面更加细化分类部分患者，为治疗用药提供更为精准的依据。
TAILORx 是一项大型多中心、随机对照的临床研究对比了单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在激素受体阳性、HER2 阴性、腋窝淋巴结阴性且 21 基因检测为中度复发风险的早期乳腺癌患者术后治疗中的疗效。
对入组的 10273 名患者 9 年随访结果可见，在 RS 为 11-25 分亚组患者中，单纯内分泌治疗组患者的 iDFS、DFRI、FRI 和 OS 事件等方面非劣效于内分泌联合化疗组的患者。
根据国际上的临床数据，目前 21 基因表达复发风险评估可用于对激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阴性、传统病理因素评估预后良好（T1-2N0M0）的患者，在标准辅助内分泌治疗上是否进行辅助化疗的决策进行参考，已成为美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及美国国立综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐使用的基因检测项目。
此外，还有 70 基因（MammaPrint）检测 2017 年也已获美国 FDA 批准用于淋巴结阴性乳腺癌患者 5-10 年内复发风险和远处转移风险的预测。
2017 年 St Gallen 会议就多基因检测技术进行了专家投票，85.7%的投票专家认为，多基因检测技术可以为激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阴性、Ki67 低表达的患者是否需要化疗提供重要依据。
2017 年出版的《CSCO乳腺癌诊疗指南》也将 21 基因检测技术作为部分乳腺癌患者手术以后辅助治疗前可选择的评估策略。
临床应用中的困惑
2017 年，江泽飞教授在中华外科杂志发表了《乳腺癌精准医学：热潮中的冷思考》文章明确表达了对于我国临床开展多基因检测的观点，“单独根据多基因分析进行辅助化疗需要慎重，是因为目前基于华裔人群的多基因分析相关研究仍然较少缺乏相应的行业标准与共识，国内开展的基因检测技术尚不十分可靠，其结果有待验证。”
目前国内外指南辅助化疗标准：大部分 Her2 阳性、三阴性、腋结阳性的早期乳腺癌需要术后辅助化疗，还有部分年轻、分化指数（Ki-67）高的患者应考虑化疗，以上患者在我国临床实践中占比应在50-70%，某些地区可能更高，所以符合国际研究 TAILORx 可免除化疗的早期乳腺癌患者，在我国应该不到 30%。
尽管基因检测手段还处在发展研究阶段，但其阶段性的成果还是十分可观的。多基因可从微观角度提供预后的精准信息，尤其对于内分泌依赖型乳腺癌的临床循证医学证据较为充分，结合传统的临床病理情况同时进行基因检测为患者提供更为精准、个体化的治疗方案。
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