晚期结直肠癌靶向治疗

晚期结肠癌（mCRC）从标准化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显著延长了 mCRC 患者的生存期。

患者特征: 包括伴随疾病、既往治疗、年龄及体能状态

分子学特征:  RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意愿: 对生活质量的渴望，对毒性范围的耐受程度等

其中最重要的因素是分子学特征，即靶向治疗的靶点，目前可实现的靶点：

1.  VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普

2. VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

3. EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗

4. PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗

5. CTLA-4：易普利单抗

6. BRAF：维莫非尼

KRAS 野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗的总生存期获益相似，从 mCRC 整体治疗策略的角度，目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论。

部分学者认为，可结合患者实际病情考虑，如有治愈希望需转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；

而晚期不可治愈的患者，不需要转化治疗，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

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KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢？

选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。

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在 FIRE3 研究亚组分析中，KRAS 野生型（外显子 2）的患者中存在 16% 的 RAS 突变患者，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的 ORR 分别为 38.2% 和 58.1%，PFS 分别为 6.1 个月和 12.2 个月，OS 分别为 16.4 个月和 20.6 个月。

从 FIRE3 研究亚组分析中可以得出「贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS 和 OS 获益」的结论。

由此可见对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。

所以转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。

如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变，需引起重视。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。

抗 EGFR 单抗治疗 BRAF 突变结直肠癌效果并不佳。

TRIBE 研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的最佳治疗，在研究中，FOLFIRI+贝伐珠单抗获得中位总生存期（mOS）为 10.7 个月，而 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获得 mOS 为 19.0 个月（存在 8.3 个月的优势）。

BRAF 靶向药维莫非尼应用于结肠癌并不能获得较好的疗效，原因尚不明确，另有 SWOG S1406 研究认为可以选择「化疗+抗 EGFR 单抗+BRAF 抑制剂」。

虽然有一定优势（双靶向治疗较单靶向治疗具有 2.3 个月的无进展生存期优势），但同时使用 2 种靶向药耗费巨资，不建议常规使用，需结合患者意愿及经济情况考虑。

CAIRO3 研究发现，化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。

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得出了「6 周期 CAPOX-Bev 诱导治疗后使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可耐受毒性」的结论。

TML 研究认为，一线使用贝伐珠单抗进展后，跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗，有更多的生存获益，mOS 分别为 11.2 个月和 9.8 个月，

而另一项名为 BEBYP 的研究也获得了类似的结果，mPFS 分别为 6.77 个月和 4.97 个月。

那么一线使用贝伐珠单抗治疗后，二线治疗时是否需要更换靶向药物呢？

部分学者认为，可以先不换，继续使用贝伐珠单抗（即跨线应用）至再次进展，再选择其他靶向药物，因为越后线接受抗 EGFR 治疗，可以越大程度降低疾病复发风险。

CORRECT 研究纳入 1052 例接受标准治疗（靶向+化疗）后无药可选的 mCRC 患者，瑞戈菲尼相对于安慰剂，可以提高 1.4 个月 OS，降低 23% 的死亡风险。

呋喹替尼与安慰剂组用于三线治疗相比，可提高 2.7 个月的 OS，降低 70% 的转移风险。

目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是微卫星不稳定状态（MSI）。

左侧结肠癌预后要优于右侧。左侧肿瘤选择化疗+抗 EGFR 药物更好；而右侧肿瘤，化疗±贝伐珠单抗更好。

纳入 1971-2013 年 12 个研究进行 Meta 分析，接受西妥昔单抗治疗的患者，左侧结肠癌 OS 明显优于右侧，但是接受贝伐珠单抗治疗的差异并不明显。

MSI 占结直肠癌的 13-14%，较常出现在近端结肠、分化差的粘液腺癌或多淋巴细胞浸润的患者。

微卫星不稳定性高（MSI-H）是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%；

预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突变型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突变型。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。